CovDock

共有結合ドッキングの利点

最近、共有結合型薬剤の研究が再び盛んになっている中、共有結合型ドッキングに関する計算機的な知見は、共有結合型阻害剤を用いて選択性や活性 の課題に対処する方法を理解する上で、鍵となるものになりつつある。

共有結合型阻害剤の活性は、ターゲット とリガンド の間に共有結合が形成されることだけでなく、結合ポケット内の非共有結合力を安定化させることにも由来しています。CovDockは、広範に検証済みのPrimeエネルギーモデルを用いて上位の共有結合複合体を選定し、共有結合ドッキングプロセスの成功に不可欠なこれらの要素を反映した見かけの親和性スコアを算出します：

1. 反応前のリガンド 型は、結合ポケットに十分な滞留時間を確保して占有し、これによりリガンド の活性部位と反応性タンパク質残基 との反応を促進する。また、
2. 反応が進むにつれて、好ましくない立体衝突や不十分な静電的接触が回避される。

CovDockは、反応性基である残基 をアラニンにトリミングした受容体 に対するGlide のドッキングから開始します。次に、受容体 の反応性基である残基 を追加し、さまざまな姿勢においてリガンド と共有結合を形成するようにサンプリングを行います。共有結合複合体は、Prime VSGB2.0エネルギーモデルを用いて最小化され、上位の共有結合複合体のスコアが算出されます。また、仮想スクリーニングで使用する結合エネルギーを推定するために、反応前および反応後の姿勢のGlide スコアに基づく見かけの親和性スコアも算出されます。

特長

正確な結合様式の予測：

CovDockは、長年にわたり実績のあるGlide ドッキングアルゴリズムと、非共有結合ドッキング姿勢を正確に予測するためのPrime構造 精製手法を基盤として構築されています。Glide は、反応前の分子の初期姿勢の膨大な候補群を迅速にサンプリングし、Primeはリガンド の姿勢と結合残基 を同時に最適化することで、妥当な物理化学的性質を導き出します。その結果、天然の共結晶構造からのRMS偏差がより小さく、他のドッキングプログラムを凌ぐ精度を実現しています。

ワークフロー全体：

CovDockは、Maestro のグラフィカルインターフェースまたはコマンドラインからの簡単な設定に基づき、一連の自動化された処理を実行します。 まず、CovDockは反応前のリガンド をドッキングし、反応性のあるグループ を反応性のある受容体 残基 と近接させる有効な姿勢を特定します。次に、スコアが最も高い複合体構造に対して共有結合を形成し、共有結合で結合したリガンド をサンプリングし、OPLS力場およびVSGB2.0暗黙的溶媒モデルを用いた全原子分子力学法によって複合体のスコアを算出します。

直感的なグラフィカルインターフェース：

Schrödingerの直感的なグラフィカルユーザーインターフェース「Maestro 」は、実験の設定を簡単に行える使いやすいパネルを備えており、CovDockの結果を容易に可視化し、効率的に分析することができます。

共有結合反応リポジトリ

Schrödinger CovDockの解析で使用できるいくつかのカスタム反応が公開されており、これらは「Covalent Reactions Repository」のドキュメントページで確認できます。